肿瘤免疫治疗那些事

人类的免疫系统极其复杂、强大且稳定，保护我们不受外界微生物的侵袭，同样对于内部产生的一些“异类”也可以做到一定程度的清除，比如细菌病毒和肿瘤细胞等。

简单来说，免疫系统有三大功能：1、免疫防御功能--阻止和清除入侵者；2、免疫监视功能--识别、杀伤并清除内部叛军；3、免疫自稳功能--及时清除体内损伤、衰老、变性的细胞等。大家听起来是不是很像国家军队：对外防御，对内清除，不断优化更新保持稳定。

现在说说我们内部的事，内部叛军主要指的就是肿瘤细胞；在肿瘤细胞不断分裂、繁殖、扩散的过程中，其实一直在和我们的免疫系统斗智斗勇，比如PD-1和PD-L1信号转导通路。

PD-1，即programmed death-1，简单翻译就是计划性死亡-1，实际上他的全名叫做程序性细胞死亡蛋白-1，是一种重要的免疫抑制分子，是我们人体免疫系统的一种正常的自稳调节机制，也就是上文说到的免疫系统的第三个功能，相当于给我们的军队一定的约束力，就像是军队里面的纠察。他正常表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬细胞的表面，至少有两种配体PD-L1和PD-L2，当其与配体结合的时候，活化的免疫细胞丧失发挥免疫功能的作用。而这一特点被肿瘤细胞所利用，现在的研究表面多种肿瘤细胞表面高表达PD-L1，并且可诱导T淋巴细胞高表达PD-1，免于自己被清除，这也是肿瘤细胞免疫逃逸的机制之一。

科学家们在发现肿瘤细胞这一特点后，就研究出一种药物，免疫检查点抑制剂，俗称肿瘤免疫治疗，即PD-1抗体和PD-L1抗体，主要的作用就是阻断PD-1和PD-L1结合，这样我们体内的叛军就逃脱不了军队的制裁。

我国目前获批上市的8种免疫治疗药物，其中6种PD-1药物，2种进口，4种国产；2种PD-L1药物，皆是进口；特瑞普利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗为国产药物；帕博利珠单抗是K药，纳武利尤单抗是O药，度伐利尤单抗（又叫做德瓦鲁单抗）是I药，阿替利珠单抗是T药，为进口药。

目前免疫治疗的临床适应症越来越广泛，已经在抗肿瘤治疗体系中占据非常重要的位置，与手术、放疗、化疗、靶向等治疗既有同步，又有序贯联合，还有互补交替，单独使用也逐渐成为常态化的巩固维持治疗手段。随着众多的经典而成功的大数据临床试验的广泛开展和乐观成果的不断出现，目前国内外的肿瘤权威指南和共识如NCCN指南、ASCO、ESMO、CSCO等，都纷纷将免疫治疗优先提高到一线、二线治疗的位置，证据级别也显著提高。

肿瘤免疫治疗也带来另一个问题，就是PD-1的作用被抑制以后，我们免疫系统的自稳功能会发生一定程度紊乱，表现出来的就是部分患者在使用免疫治疗药物后会发生一些不良反应，我们统称为免疫检查点抑制剂相关不良事件（irAEs）。简单来说就是军队的约束力降低了，他们不光抓叛军了，还欺负我们老百姓了。常见的不良反应包括有乏力、皮肤损害、腹泻、转氨酶升高、血糖升高、淀粉酶/脂肪酶升高、甲亢/甲减、周围神经病变等；不常见的包括有胰腺炎、肾上腺功能不全、垂体炎、脑炎、肺炎、肾功能不全、视力改变、重症肌无力、脊髓炎、心肌炎、关节炎、肌肉病变等等。

通常我们会给这些不良反应按严重程度分成4级，用G1-4表示；一般情况下G1不需要住院，G2可能需要住院，G3-4需要住院甚至需要住ICU；G1仅需对症治疗，比如腹泻吃点止泻药，肝功能异常用点保肝药，根据具体情况评估是否需要暂停免疫治疗；G2需要对症治疗的基础上暂停一段时间免疫治疗，直到不良反应降低至G1水平；G3需要中断治疗，后续可能会根据病情降低药物治疗剂量甚至永久停药；G4需要永久停药，以免以后出现更为严重的不良反应。主要的治疗手段包括对症药物、局部或全身糖皮质激素、丙种球蛋白及一些免疫抑制药物治疗：托珠单抗（雅美罗）英夫利昔单抗（类克）、吗替麦考酚酯等，非药物治疗包括有血浆置换等。

而上面讲的这些仅仅是概述，泛泛而谈，给大家做个初步了解，临床上，医生还是要根据现在的临床指南、最前沿的临床数据和患者的个人具体情况进行分析、判断，从而做出最正确的决策。